原發(fā)性免疫球蛋白腎病（IgA腎?。┦侨蜃畛Ｒ姷脑l(fā)性腎小球腎炎，是一種漸進(jìn)式的腎臟自身免疫疾病，該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。正因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制不明確，目前的也沒有統(tǒng)一的有效的治療方案。

       近日，云頂新耀的一款新藥獲批，使得針對IgA腎病適應(yīng)癥的新藥研發(fā)再次受到關(guān)注。

       開啟新時(shí)代

       11月24日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)云頂新耀的耐賦康（Nefecon）在中國用于治療具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性IgA腎病成人患者的新藥上市申請。

       耐賦康是一款口服靶向布地奈德遲釋膠囊，是一種靶向腸道的黏膜免疫調(diào)節(jié)劑。布地奈德是一種具有強(qiáng)糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的糖皮質(zhì)激素，首過代謝程度達(dá)90%，具有良好的安全性。作為專為Ig A腎病患者研制的耐賦康，通過特殊的制作工藝，將布地奈德靶向釋放于回腸末端的黏膜B細(xì)胞。

       根據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究的3期臨床試驗(yàn)NefIgArd數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，耐賦康不僅帶來了持久的蛋白尿下降，減少鏡下血尿風(fēng)險(xiǎn)，更重要的是在估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）上顯示出具有臨床意義且統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性優(yōu)勢，預(yù)計(jì)可延緩腎功能衰退12.8年。而中國亞組資料顯示了耐賦康在腎功能保護(hù)、蛋白尿下降和鏡下血尿改善等方面比全球研究中數(shù)值上更好的療效，同時(shí)觀察到中國患者在僅使用支持性治療的對照組更快速的疾病進(jìn)展。

       耐賦康是云頂新耀于2019年6月從Calliditas處License-in獲得，擁有在中國（包括香港、澳門、臺灣地區(qū)）和新加坡開發(fā)以及商業(yè)化權(quán)利，此前已于2023年10月在澳門獲批。

       在此之前，國內(nèi)對IgA腎病的治療方案選擇性較少。

       這款產(chǎn)品在中國的獲批不僅使得云頂新耀確立了在腎科領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，作為首 個(gè)獲美國FDA及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的Ig A腎病對因治療藥物，同時(shí)也開啟了Ig A腎病領(lǐng)域在中國的治療新時(shí)代。

       尚不明確

       在人群中，IgA腎病存在高度異質(zhì)性，患病率因人種、地理位置、性別而異。在不同種族/群體之間，東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血統(tǒng)的個(gè)體中相對罕見。在我國，IgA腎病占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的43.5%-58.2%，日本的40%，歐洲的25%，美國12%，但中非不到5%。另外，在性別上，IgA腎病發(fā)病率可能存在差異，在北美和歐洲患病男女比例為2~3:1，但在亞洲為1:1。

       IgA腎病不是良性疾病，相當(dāng)一部分病程呈現(xiàn)進(jìn)展性，是導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因，15%~40%的患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)展為ESRD。關(guān)于IgAN患者預(yù)后的報(bào)告發(fā)現(xiàn)，雖然正在接受治療，但超過1/3的患者發(fā)病20年后進(jìn)展至ESRD，近一半的患者在30年內(nèi)發(fā)展為ESRD，高達(dá)20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，是引起我國青年人腎衰竭的常見病因。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國患病人數(shù)約為12-15萬人，中國患病人數(shù)約為500萬人，患者群體龐大。

       關(guān)于IgA腎病的致病機(jī)制尚不明確，目前比較公認(rèn)的是的“四重打擊”（multi-hit）學(xué)說。

       第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產(chǎn)生，這種異常的抗體其實(shí)對機(jī)體而言也是一種抗原物質(zhì)；第二重打擊為循環(huán)中針對Gd-IgA1的特異性抗體的產(chǎn)生（大多為IgG，少數(shù)為IgA1）；第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復(fù)合物的形成；第四重打擊為致病性免疫復(fù)合物穿過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，沉積于腎小球系膜區(qū)，激活補(bǔ)體途徑，啟動腎小球損傷。

       目前在IgA腎病方面已進(jìn)行了5次大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）鑒定，先后確定了包括經(jīng)典組織兼容性區(qū)域的HLA-B等共計(jì)18個(gè)IgA腎病易感位點(diǎn)，最近的一項(xiàng)針對IgA腎病的全基因組薈萃分析又確定了3個(gè)新型易感位點(diǎn)。盡管如此，目前發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)對IgA腎病的遺傳變異性解釋度仍不足10%。

       根據(jù)病因分類，IgA腎病可分為原發(fā)性IgA腎病、繼發(fā)性IgA腎病、家族性IgA腎病。

       在此之前，IgA腎病并沒有達(dá)成共識的治療方案?！禟DIGO 2021指南》可以看作是各國專業(yè)學(xué)者們的“最大公約數(shù)”，是經(jīng)過臨床試驗(yàn)、實(shí)踐證實(shí)后被推薦為一線醫(yī)生使用的最基本也是最核心的指導(dǎo)意見，然而，自指南發(fā)布以來已經(jīng)快兩年的時(shí)間，關(guān)于腎小球疾病的研究取得了眾多新進(jìn)展，但這些進(jìn)展并未被納入指南之中。

       值得注意的是，中國近6年尚無針對IgA腎病相關(guān)的診療指南發(fā)布。

       現(xiàn)階段的證據(jù)顯示，抗凝劑、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑抑治療手段對IgA腎病有一定療效，但由于缺乏有效的書面證據(jù)，故在KDIGO 2021指南中不推薦使用；目前國內(nèi)針對免疫抑制劑的使用較為混亂，尚無診療指南做出明確的指引。

       不過值得慶幸的是，IgA腎病的新藥研發(fā)已經(jīng)有多條技術(shù)路線齊頭并進(jìn)，除上文所述耐賦康外，還有多款重磅藥物的研發(fā)進(jìn)展也取得了突破。

       多頭并進(jìn)

       全球范圍內(nèi)，關(guān)于IgA腎病的新藥研發(fā)方向主要包括：改良型激素藥物；靶向血管內(nèi)皮素；靶向B細(xì)胞免疫通路；靶向補(bǔ)體及凝集素通路。

       上文提到的耐賦康活性成分主要為布地奈德，技術(shù)路線上屬于改良型激素藥物。

       Sparsentan

       事實(shí)上，在耐賦康獲批以前，今年2月，已經(jīng)有一款Travere Therapeutics與CSL Vifor共同研發(fā)的非免疫抑制療法Sparsentan被美國FDA批準(zhǔn)上市。

       Sparsentan是一種雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑(DEARA)，靶向阻斷內(nèi)皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，能夠保護(hù)腎小球足細(xì)胞，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增生，并減少蛋白尿產(chǎn)生。

       2021年8月，關(guān)于Sparsentan的一項(xiàng)臨床研究PROTEC達(dá)到了預(yù)先規(guī)定的中期主要療效終點(diǎn)，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。治療36周后，接受Sparsentan治療的患者的蛋白尿平均減少了49.8%，而厄貝沙坦治療患者的蛋白尿相比基線平均減少15.1%。

       細(xì)胞因子B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）是腫瘤壞死因子家族的成員，可促進(jìn)與IgA腎病相關(guān)的B細(xì)胞存活和自身抗體產(chǎn)生，因此，多個(gè)靶向BLySAPRIL的藥物或有望在治療IgA腎病中取得突破。

       泰它西普

       泰它西普是榮昌生物自主研發(fā)的全球首 款、同類首 創(chuàng)（First-in-class）的BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)融合蛋白，能夠降低B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答。該藥物已于2021年3月在中國獲批上市，用于治療在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成年患者。

       目前，榮昌生物正在中美兩地開展泰它西普治療IgA腎病的臨床試驗(yàn)，在中國完成的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，泰它西普治療組患者的尿蛋白水平與基線相比顯著降低，240mg組平均減少49%，相比安慰劑組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       阿塞西普

       阿塞西普也是一款靶向BLyS和ARPIL的重組融合蛋白，目前臨床試驗(yàn)IIb期已達(dá)到主要終點(diǎn)。這項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的IIb期試驗(yàn)評估了阿塞西普的安全性和有效性。主要終點(diǎn)為第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）變化，結(jié)果顯示，75及150 mg劑量組的蛋白尿水平與基線相比平均降低了31%，顯著優(yōu)于安慰劑組；其中150 mg劑量組蛋白尿水平相比基線平均降低了33%，顯著優(yōu)于安慰劑組。探索性終點(diǎn)分析結(jié)果顯示，阿塞西普組的估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）在24周內(nèi)保持穩(wěn)定，且Gd-IgA1降低。

       此外，補(bǔ)體抑制劑正在成為未來治療高風(fēng)險(xiǎn)IgA患者的重要研發(fā)方向。

       補(bǔ)體是補(bǔ)足免疫系統(tǒng)對病原體及異常細(xì)胞殺傷能力的一套系統(tǒng)，它廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)組成，可以通過一系列的級聯(lián)機(jī)制形成膜攻復(fù)合物，殺傷靶細(xì)胞/病原體，這套系統(tǒng)可根據(jù)不同的級聯(lián)活化途徑，分為三類，分別為補(bǔ)體經(jīng)典途徑、補(bǔ)體替代途徑和補(bǔ)體凝集素途徑。正常情況下，補(bǔ)體是參與破壞或清除病原微生物及異常細(xì)胞的重要機(jī)制，但過度激活也會作用于機(jī)體自身導(dǎo)致政策器官及組織的損傷。

       目前在研的IgA腎病適應(yīng)癥相關(guān)補(bǔ)體抑制劑包括因子B抑制劑Iptacopan，目前已處于臨床III期；抗MASP-2單抗（Narsoplimab），處于臨床III期；靶向C5蛋白RNAi療法（Cemdisiram），處于臨床II期；抗MASP-2單抗（CM338），由康諾亞研發(fā)，處于臨床I期；抗C5單克隆抗體（依庫珠單抗），處于臨床I期。

       結(jié)語

       從現(xiàn)狀看，IgA腎病的治療面臨很多痛點(diǎn)，包括診療面臨著療效難以評估和缺乏針對性治療手段的難題，目前糖皮質(zhì)激素為二線治療普遍推薦方案，但長期服用會產(chǎn)生眾多副作用，且患者產(chǎn)生耐藥情況，停藥后有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，IgA腎病適應(yīng)癥方面存在極大的未滿足需求，但眾多在研項(xiàng)目的進(jìn)度或許還可以再快一點(diǎn)。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。